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I pazienti con neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche ( BPDCN ) sottoposti a terapia di prima linea con Tagraxofusp ( Elzonris ) hanno presentato risposte rapide e durature, e una sopravvivenza prolungata rispetto a quanto ottenuto con la chemioterapia.

Nella popolazione presa in esame è stata osservata una mediana della durata della risposta ( DoR ) di circa 9 mesi e un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) molto elevato, quasi del 90%.
Approssimativamente il 70% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa al trattamento.
In più, la mediana di sopravvivenza globale ( OS ) è risultata di 20 mesi, decisamente superiore rispetto a quella osservata storicamente con la chemioterapia.

Dopo il trattamento con Tagraxofusp, la metà dei pazienti ha potuto sottoporsi al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche e in questo sottogruppo le mediane di durata della risposta e della sopravvivenza globale non erano ancora state raggiunte al momento dell’analisi, con un follow-up fino a 2 anni.

La neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche è una neoplasia mieloide estremamente rara e invasiva che coinvolge pelle, midollo osseo, linfonodi e/o siti extranodali, caratterizzata da una prognosi sfavorevole.
Il tumore si origina dalla trasformazione tumorale di precursori delle cellule dendritiche plasmacitoidi che esprimono marcatori specifici, tra cui l’antigene CD123 ( subunità alfa del recettore dell’interleuchina 3 [ IL-3Ralfa ] ), iperespresso in tutti i casi di neoplasia BPDCN.
La malattia ha un’incidenza molto bassa, poche decine di casi all’anno in Italia e nell’Unione europea.

In passato la neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche veniva trattata con i regimi chemioterapici utilizzati per i linfomi, la leucemia linfoblastica acuta o la leucemia mieloide acuta, con mediane di sopravvivenza globali comprese tra 8 e 14 mesi.
L’unico trattamento associato a remissioni durevoli e portatore di beneficio di sopravvivenza è il trapianto allogenico, ma non tutti i pazienti possono essere sottoposti a trapianto.

Tagraxofusp è un farmaco diretto contro l’antigene CD123, ed è costituito da interleuchina-3 ( IL-3 ) umana ricombinante, fusa con un payload costituto da una tossina difterica troncata.

Elzonris è stato approvato nel 2018 dalla FDA ( Food and Drug Administraton ) per il trattamento dei pazienti adulti e pediatrici di almeno 2 anni, alla prima linea di terapia o recidivati o refrattari; nel 2021 Elzonris ha ricevuto l'approvazione dall'EMA ( European Medicines Agency ) come terapia di prima linea per i pazienti adulti.

L’approvazione di Tagraxofusp da parte delle Agenzie regolatorie si basa sui risultati dello studio registrativo 0114 BPDCN, in cui Tagraxofusp 12 mcg/kg ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile, e il trattamento come prima linea ha prodotto un tasso di risposta obiettiva del 75%, con un tasso di risposta completa e risposta completa clinica ( risposta completa con anomalie cutanee residue, ma non-indicative di una malattia attiva ) del 57% e una percentuale di pazienti che ha potuto effettuare il trapianto del 51%; nei pazienti recidivati o refrattari alla terapia il tasso di risposta obiettiva è stato del 58%, con un tasso di risposta completa e risposta completa clinica del 16%; un 5% dei pazienti ha potuto sottoporsi al trapianto.

Nel 2019, è stato avviato in Europa un Programma globale NPP ( Named Patient Program ) per poter garantire ai pazienti l’accesso a Tagraxofusp prima della approvazione da parte dell’EMA e, nel contempo, raccogliere dati sulla efficacia e sicurezza del farmaco nella pratica clinica, all’interno di uno studio multicentrico osservazionale.
Lo studio, di tipo retrospettivo, a singolo braccio, ha coinvolto pazienti adulti con neoplasia BPDCN sia naive-al-trattamento sia recidivati o refrattari dopo altre terapie, trattati con Tagraxofusp nel setting real world in sei Paesi europei ( Italia, Francia, Germania, Svizzera, Austria e Spagna ).

I partecipanti sono stati trattati con Tagraxofusp 12 mcg/kg somministrato mediante infusione endovenosa una volta al giorno, per un totale di 5 somministrazioni nei primi 5 giorni di cicli di 21 giorni. Per il primo ciclo la somministrazione avveniva in regime di ricovero, mentre per i cicli successivi poteva essere effettuata in ambulatorio.

Gli endpoint primari erano il tasso di risposta completa dopo 2-3 cicli di Tagraxofusp e l’incidenza e il grado della sindrome da perdita capillare ( CLS ), un evento avverso peculiare di Tagraxofusp.
Gli endpoint secondari erano rappresentati da: percentuale di pazienti che potevano sottoporsi al trapianto allogenico, sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), sopravvivenza globale, tasso di risposta obiettiva e durata della risposta.

Sono stati presentati i dati di 22 pazienti naive-al-trattamento, con un follow-up fino a 2 anni.
L’età mediana della coorte era di 68 anni ( intervallo: 21-82 ) e l’86% dei pazienti era di sesso maschile.
Alla diagnosi, le sedi interessate dalla malattia erano la cute nel 77% dei casi, il midollo osseo nel 59%, i linfonodi nel 55% ( più di uno nel 46% ) la milza nel 36%; il 10% dei partecipanti mostrava un coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
Il tempo mediano intercorso tra la diagnosi e l’inizio del trattamento con Tagraxofusp è risultato di 1,5 mesi ( intervallo: 0,4-9 ), mentre il numero mediano di cicli somministrati è risultato pari a 3 ( 1-8 ).

Dopo un follow-up mediano di 10 mesi ( intervallo: 0,2-25 ), 18 pazienti sono stati sottoposti ad almeno una valutazione oncologica.

Il tasso di risposta obiettiva è risultato dell’89% ( IC 95%, 65-99 ), con un tasso di risposta completa del 67% ( IC 95%, 41-87 ).
Il tempo mediano della risposta è stato di 21 giorni ( intervallo: 11-74 ); il tempo mediano di ottenimento della risposta completa è stato di 29 giorni ( intervallo: 11-58 ).

Le risposte sono state durature, con una durata mediana di risposta di 8,9 mesi ( IC 95%, 3,2-non valutabile, NE ), e la probabilità di mantenere la risposta a 12 mesi dall’avvio del trattamento è stata del 40% ( IC 95%, 20-70 ).

Il trattamento con Tagraxofusp ha permesso, rispetto alla chemioterapia, di aumentare notevolmente anche la percentuale di pazienti in grado di essere avviati al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, che resta l’unica opzione terapeutica potenzialmente curativa per le persone affette da questa malattia.
11 pazienti su 22 ( 50% ), trattati con Tagraxofusp, e 11 di 16 ( 69% ) in risposta completa hanno potuto effettuare il trapianto.

Dopo un follow-up mediano di 13 mesi ( intervallo: 4-25 ), per i pazienti sottoposti a trapianto, le risposte sono risultate altamente durature e la durata mediana di risposta non è stata raggiunta.
La probabilità di essere ancora in risposta a 12 mesi è risultata del 60% ( IC 95%, 20-80 ).

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 10,2 mesi ( IC 95%, 7,5-NE ) e la sopravvivenza mediana globale di 20 mesi ( IC 95%, 10-NE ), nettamente più lunga rispetto a quella che si otteneva con la chemioterapia.
Nei pazienti che hanno potuto sottoporsi al trapianto, la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta.

Riguardo alla sicurezza e alla tollerabilità di Tagraxofusp, la maggior parte degli eventi avversi di grado 3/4 si è manifestata durante il primo ciclo, con una incidenza complessiva degli eventi avversi di grado 3/4 e gravi correlati a Tagraxofusp del 36% e del 92%.
Gli eventi avversi ematologici di grado 3/4 o gravi, più frequenti, sono stati: trombocitopenia ( 23% ) e neutropenia ( 18% ).
E' stata riscontrata una mielosoppressione transitoria, per lo più lieve e, soprattutto, non-cumulativa.

Non sono stati registrati decessi correlati al trattamento.

Riguardo alla sindrome da perdita capillare ( CLS ), la maggior parte degli eventi si è manifestata nel primo ciclo ed è stata di grado lieve, mentre non ci sono stati casi di grado 4 o 5.
Su 10 pazienti che hanno manifestato episodi di questo evento avverso, 9 sono accorsi nel primo ciclo di trattamento, e nessun paziente con un coinvolgimento cerebrale ha sviluppato una sindrome da perdita capillare.
La sindrome da perdita capillare è stata gestita con sospensioni della somministrazione e iniezioni per via endovenosa di Albumina, e tutti gli episodi si sono risolti. Il tempo mediano di risoluzione è stato di 8 giorni ( intervallo: 2-172 ). ( Xagena2023 )

Angelucci E et al, Blood 2023; 142 ( Supplement 1 ):547 [ 65th American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting 2023 ]

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