Sicurezza ed efficacia del Pioglitazone per ritardare il deterioramento cognitivo nelle persone a rischio di malattia di Alzheimer: studio TOMMORROW
L'identificazione delle persone a rischio di deterioramento cognitivo è essenziale per migliorare il reclutamento negli studi di prevenzione secondaria della malattia di Alzheimer.
È stato testato e qualificato un algoritmo di assegnazione del rischio di biomarcatori ( BRAA ) per identificare i partecipanti a rischio di sviluppare un lieve deterioramento cognitivo a causa della malattia di Alzheimer entro 5 anni e sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Pioglitazone a basso dosaggio per ritardare l'insorgenza di lievi disturbi cognitivi in questi partecipanti a rischio.
Nello studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, TOMMORROW, sono stati arruolati partecipanti cognitivamente sani, residenti in comunità, di età compresa tra 65 e 83 anni da 57 cliniche di ricerca accademiche e private affiliate in Australia, Germania, Svizzera, il Regno Unito e gli Stati Uniti.
Utilizzando il BRAA, i partecipanti sono stati raggruppati come ad alto rischio o a basso rischio.
I partecipanti ad alto rischio sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Pioglitazone orale ( 0.8 mg/die a rilascio prolungato ) oppure placebo, e tutti i partecipanti a basso rischio hanno ricevuto placebo.
I ricercatori e i partecipanti allo studio non conoscevano il genotipo, l'assegnazione del rischio e l'assegnazione del trattamento.
La durata prevista dello studio era il tempo per accumulare 202 eventi di lieve deterioramento cognitivo dovuto alla malattia di Alzheimer nei partecipanti bianchi ad alto rischio ( la popolazione su cui sono state fatte le analisi genetiche che hanno informato lo sviluppo del BRAA ).
Gli endpoint primari erano i confronti time-to-event tra partecipanti ad alto e basso rischio trattati con placebo ( per l'obiettivo BRAA ) e tra partecipanti ad alto rischio trattati con Pioglitazone o placebo ( per l'obiettivo di efficacia ).
L'analisi primaria ha incluso tutti i partecipanti che sono stati assegnati in modo casuale, hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e hanno avuto almeno una visita post-basale valida, con significatività fissata a P=0.01.
L'analisi di sicurezza ha incluso tutti i partecipanti che sono stati assegnati in modo casuale e hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
È stata pianificata un'analisi di futilità dell'efficacia al verificarsi di circa il 33% degli eventi previsti nel gruppo ad alto rischio, bianco, non-ispanico o latino.
Tra il 2013 e il 2015, sono stati arruolati 3.494 partecipanti ( 3.061 ad alto rischio e 433 a basso rischio ). Di questi partecipanti, 1.545 sono stati assegnati in modo casuale a Pioglitazone e 1.516 a placebo.
1.104 partecipanti hanno interrotto il trattamento ( 464 assegnati al gruppo Pioglitazone, 501 al gruppo placebo ad alto rischio e 139 al gruppo placebo a basso rischio ).
In tutto 3.399 partecipanti hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio oppure placebo e almeno una visita di follow-up post-basale e sono stati inclusi nell'analisi di efficacia.
3.465 partecipanti sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza ( 1.531 assegnati al gruppo Pioglitazone, 1.507 al gruppo placebo ad alto rischio e 427 al gruppo placebo a basso rischio ).
Nel set completo di analisi, 46 dei 1.406 partecipanti ( 3.3% ) ad alto rischio trattati con placebo avevano un lieve deterioramento cognitivo a causa della malattia di Alzheimer, rispetto a 4 su 402 partecipanti ( 1.0% ) a basso rischio trattati con placebo ( hazard ratio, HR=3.26; P=0.023 ).
Complessivamente 39 su 1.430 partecipanti ( 2.7% ) ad alto rischio trattati con Pioglitazone avevano un lieve deterioramento cognitivo, rispetto a 46 su 1.406 partecipanti ( 3.3% ) ad alto rischio trattati con placebo ( HR=0.80; P=0.307 ).
Nel set di analisi di sicurezza, 7 su 1.531 partecipanti ( 0.5% ) ad alto rischio trattati con Pioglitazone sono morti rispetto a 21 su 1.507 partecipanti ( 1.4% ) ad alto rischio trattati con placebo.
Non ci sono state altre differenze notevoli negli eventi avversi tra i gruppi.
Lo studio è terminato nel 2018, dopo non aver raggiunto la soglia di non-futilità.
Pioglitazone non ha ritardato l'insorgenza di un lieve deterioramento cognitivo.
L'algoritmo del biomarcatore ha dimostrato un arricchimento di 3 volte di eventi nel gruppo placebo ad alto rischio rispetto al gruppo placebo a basso rischio, ma non ha raggiunto la soglia di significatività prestabilita.
Poiché non è stato completato lo studio come previsto, i risultati possono essere considerati solo esplorativi.
La conduzione di questo studio potrebbe rivelarsi utile per future strategie di sviluppo clinico per gli studi sulla prevenzione della malattia di Alzheimer. ( Xagena2021 )
Burns DK et al, Lancet Neurology 2021; 20: 537-547
Neuro2021 Farma2021