Moderata limitazione del sale con o senza Paracalcitolo nel diabete di tipo 2 e macroalbuminuria resistente a Losartan
La macroalbuminuria predice eventi renali e cardiovascolari in pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Sono stati valutati gli effetti di riduzione dell'albuminuria della riduzione del sale, terapia con Paracalcitolo ( Zemplar ), o entrambi, in questa popolazione.
Nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo PROCEED sono stati reclutati pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 da sei cliniche per il diabete in Italia settentrionale, con albuminuria nelle 24 ore superiore a 300 mg nonostante terapia con Losartan ( Cozaar; in Italia Lortaan ) 100 mg al giorno, pressione arteriosa inferiore a 140/90 mm Hg, concentrazione di creatinina sierica inferiore a 2 mg/dl, funzione renale stabile con terapia con inibitori del sistema renina-angiotensina con una dose fissa di Losartan, concentrazione di ormone paratiroideo da 20 pg/ml a inferiore a 110 pg/ml, concentrazione sierica di calcio inferiore a 9.5 mg/dl e concentrazione sierica di fosfato inferiore a 5 mg/dl, con una compliance superiore all’80% al trattamento con placebo durante un periodo di run-in di 1 mese con placebo.
I pazienti sono stati assegnati a 3 mesi di una dieta ad alto contenuto di sodio in aperto (superiore a 200 mEq, 4.8 g al giorno) o a una dieta povera di sodio ( inferiore a 100 mEq, 2.4 g al giorno ) e, all'interno di ciascun gruppo dieta, a 1 mese di trattamento in doppio cieco con Paracalcitolo orale ( 2 microg al giorno ) oppure placebo, seguiti da 1 mese di washout con placebo e successivamente da un ulteriore periodo di trattamento in doppio cieco con Paracalcitolo o placebo in cui i pazienti sono passati al periodo di trattamento opposto.
L'esito primario era l'albuminuria a 24 ore ( mediana di tre misurazioni consecutive ).
Le analisi sono state effettuate per intention-to-treat modificato, includendo tutti i pazienti assegnati casualmente che hanno assunto almeno una dose di farmaco in studio e hanno avuto una misurazione di efficacia dopo il primo periodo di trattamento.
Tra il 2011 e il 2015, sono stati assegnati casualmente 57 pazienti ( 50% ) a una dieta a basso contenuto di sodio ( 28, 49%, a Paracalcitolo poi placebo e 29, 51%, a placebo e Paracalcitolo ) e 58 ( 50% ) a una dieta ricca di sodio ( 29, 50%, a Paracalcitolo poi placebo e 29, 50%, a placebo quindi a Paracalcitolo ).
Nel gruppo a basso contenuto di sodio ( 30 mEq di riduzione giornaliera dell'assunzione di sodio, equivalente a circa 1.77-1.8 g al giorno ), l'albuminuria a 24 ore è stata ridotta del 36.6% da 724 mg al basale a 481 mg al mese 3 ( P minore di 0.0001 ), ma non si sono verificati cambiamenti significativi nel gruppo ad alto contenuto di sodio ( da 730 mg a 801 mg; aumento del 2.9%; P=0.50 ).
I cambiamenti tra i gruppi dietetici sono variati del 32.4% ( P minore di 0.0001 ) e sono risultati correlati con le variazioni della natriuresi ( r=0.43; P minore di 0.0001 ).
Nella dieta ad alto contenuto di sodio, il Paracalcitolo ha ridotto l'aumento di albuminuria indotta dal sale del 17.8% nel corso del mese di trattamento rispetto al placebo ( P=0.02 ), mentre nella dieta povera di sodio il Paracalcitolo non ha avuto un effetto significativo rispetto al placebo ( aumento del 4.1%, P=0.59 ).
Durante il trattamento con placebo, l'albuminuria è diminuita con la dieta a basso contenuto di sodio ( P=0.0002 ) e non è cambiata significativamente con la dieta ad alto contenuto di sodio, ma i cambiamenti sono stati significativamente differenti tra i gruppi dieta ( P=0.0004 ).
Il trattamento è stato ben tollerato e nessun paziente si è ritirato dallo studio a causa di effetti correlati al trattamento.
Si sono verificati 67 eventi avversi in 52 pazienti ( 45% ) durante il trattamento con Paracalcitolo e 44 eventi si sono verificati in 36 pazienti ( 31% ) durante il trattamento con placebo.
Durante la terapia con Paracalcitolo, 14 casi di ipercalciuria, 6 casi di ipercalcemia, e 5 casi di iperfosfatemia sono stati riportati in un paziente ciascuno, tutti potenzialmente correlati al trattamento.
Un caso di ipercalciuria è stato riportato in un paziente durante il periodo di trattamento con placebo
Un ictus e un evento coronarico si sono verificati durante la terapia con Paracalcitolo.
Nessun paziente è morto durante lo studio.
Nei pazienti con macroalbuminuria e diabete di tipo 2, una moderata restrizione del sale aumenta l'effetto antialbuminurico del Losartan, un effetto che potrebbe essere nefroprotettivo e cardioprotettivo a lungo termine.
La scoperta che il Paracalcitolo previene un aumento indotto dal sodio nell'albuminuria fornisce supporto a studi per testare il profilo di rischio-beneficio a lungo termine della terapia aggiuntiva con Paracalcitolo in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e macroalbuminuria refrattaria alla restrizione dietetica del sale, inclusi pazienti refrattari anche a una moderata restrizione del sale. ( Xagena2018)
Parvanova A et al, Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 27-40
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