Sicurezza ed efficacia di Idarucizumab per l'inversione dell'effetto anticoagulante di Dabigatran
Idarucizumab ( Praxbind ) è un frammento di un anticorpo monoclonale che si lega con elevata affinità a Dabigatran in un rapporto 1:1 molare.
E’ stata studiata la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di dosi crescenti di Idarucizumab per l'inversione degli effetti anticoagulanti di Dabigatran ( Pradaxa ) in uno studio di fase 1 in due parti ( valutazione dell’aumento della dose e definizione della dose, ricerca proof-of-concept ).
Sono stati presentati i risultati della parte proof-of-concept dello studio.
Nello studio proof-of-concept randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, di fase 1, sono stati arruolati volontari sani ( età 18-45 anni ) con un indice di massa corporea ( BMI ) di 18.5-29.9 kg/m2 in uno di quattro gruppi di dose presso SGS Life Sciences Clinical Research Services, Belgio. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Idarucizumab oppure placebo.
Tutti i partecipanti hanno ricevuto Dabigatran etexilato 220 mg per via orale due volte al giorno per 3 giorni e una dose finale il giorno 4.
Idarucizumab ( 1 g, 2 g, o 4 g in infusione di 5 minuti, o 5 g più 2.5 g in due infusioni di 5 minuti a un’ora di distanza ) è stato somministrato circa 2 ore dopo la dose finale di Dabigatran etexilato.
L'endpoint primario era l'incidenza di eventi avversi correlati al farmaco, analizzati in tutti i partecipanti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose di Dabigatran etexilato.
Inversione del tempo di trombina diluita ( dTT ), tempo di coagulazione di ecarina ( ECT ), tempo di tromboplastina parziale attivata ( aPTT ) e tempo di trombina ( TT ) erano gli endpoint secondari valutati misurando l'area sotto la curva di effetto da 2 ore a 12 ore ( AUEC 2-12 ) dopo l’assunzione di Dabigatran etexilato nei giorni 3 e 4.
Nel periodo febbraio e novembre 2013, 47 uomini hanno completato questa parte dello studio.
12 sono stati arruolati in ognuno dei gruppi da 1 g, 2 g, o 5 g + 2.5 g di Idarucizumab ( 9 a Idarucizumab e 3 al placebo in ciascun gruppo ) e 11 sono stati arruolati nel gruppo da 4 g di Idarucizumab ( 8 a Idarucizumab e 3 a placebo ).
Gli eventi avversi farmaco-correlati sono stati tutti di lieve intensità e sono stati riportati in 7 partecipanti: uno nel gruppo di Idarucizumab 1 g ( eritema al sito di infusione e vampate di calore ), uno nel gruppo di Idarucizumab 5 g più 2.5 g ( epistassi ); uno tra quelli che hanno ricevuto placebo ( ematoma al sito di infusione ) e quattro durante il pretrattamento con Dabigatran etexilato ( tre ematuria e uno epistassi ).
Idarucizumab ha immediatamente e completamente invertito l’anticoagulazione indotta da Dabigatran in maniera dose-dipendente; il rapporto medio del giorno 4 AUEC 2-12 al giorno 3 AUEC 2-12 per tempo di trombina diluita è stato pari a 1.01 con il placebo, 0.26 con 1 g di Idarucizumab ( riduzione del 74% ), 0.06 con 2 g di Idarucizumab ( riduzione del 94% ), 0.02 con 4 g di Idarucizumab ( riduzione del 98% ) e 0.01 con 5 g più 2.5 g di Idarucizumab ( riduzione del 99% ).
Non sono stati riportati eventi avversi gravi, nessun evento avverso ha portato alla sospensione del trattamento, e nessuna differenza clinicamente rilevante nell'incidenza di eventi avversi è stata osservata tra i gruppi di trattamento.
Questi risultati di fase 1 hanno mostrato che Idarucizumab era associato a immediata, completa e sostenuta inversione della anticoagulazione indotta da Dabigatran negli uomini sani, ed è stato ben tollerato senza problemi di sicurezza imprevisti o clinicamente rilevanti. ( Xagena2015 )
Glund S et al, Lancet 2015; 386: 680-690
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